Mandard trc 2 что означает

Причины развития и диагностика эндометриоидной аденокарциномы G1, G2,G3

Эндометриоидная аденокарцинома, или рак матки — это злокачественное поражение внутреннего маточного слоя (эндометрия). Достаточно часто данное заболевание на протяжении длительного времени имеет бессимптомное течение. Чаще всего оно диагностируется у женщин старше сорока лет, однако в последние годы стало выявляться все больше случаев среди молодых пациенток. В этой статье мы поговорим о причинах и диагностике эндометриоидной аденокарциномы, а также о том, что означает пометка G1, G2 или G3 в диагнозе.

Тревожность и как с ней бороться

Эндометриоидная аденокарцинома G1, G2, G3 — что это значит?

Эндометриоидная аденокарцинома G1 — это высокодифференцированная опухоль. Другими словами, при исследовании выявляется большее количество клеток с нормальной структурой при относительно невысоком проценте измененных клеточных элементов.

Эндометриоидная аденокарцинома G2 соответствует умеренно дифференцированному новообразованию, при котором определяется уже большее количество клеток с нарушенной структурой.

При эндометриоидной аденокарциноме G3, или низкодифференцированном раке, множество клеток имеют патологически измененную структуру.

В прогностическом плане самой неблагоприятной является низкодифференцированная опухоль.

Почему возникает эндометриоидная аденокарцинома?

Единого мнения относительно причин развития эндометриоидной аденокарциномы на сегодняшний день нет.

Считается, что к ее возникновению предрасполагают гормональные нарушения, в частности избыточное повышение уровня эстрогенов. В качестве предрасполагающих факторов принято рассматривать позднее наступление менопаузы, ранее становление менструальной функции, кисты и опухоли яичников, длительное применение эстрогенсодержащих препаратов, избыточную массу тела и так далее. Другие патологии со стороны репродуктивной системы, нерегулярная половая жизнь, длительное отсутствие беременностей и родов — все это может способствовать повышению риска развития аденокарциномы.

Еще один важный момент — это генетическая предрасположенность. В 2019 году ученые из Казанского государственного медицинского университета опубликовали работу, по результатам которой было установлено, что наличие аллеля С и генотип С/С SNP гена молекулы CYP19A1 являются факторами риска, предрасполагающими к развитию эндометриодной аденокарциномы.

Зачастую выявить какой-либо предрасполагающий фактор у женщин с таким диагнозом и вовсе не удается.

Диагностика заболевания

Диагностика эндометриоидной аденокарциномы начинается с гинекологического осмотра. Выявить объёмное новообразование в области матки можно с помощью ультразвукового исследования.

Одним из ведущих методом диагностики данного патологического состояния является гистероскопия, в ходе которой врач осматривает маточную полость, проводит биопсию измененной области, раздельное диагностическое выскабливание. Материал, полученный при раздельном гистологическом выскабливании и биопсии, направляется на гистологическое исследование под микроскопом. На основании полученных данных, как правило, удается определиться с диагнозом.

Опухолевый ответ на неоадьювантную терапию при колоректальном раке Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мозеров С.А., Комин Ю.А., Новиков Н.Ю., Южаков В.В., Пашкин С.Б.

Колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения вследствие злокачественных новообразований и требует безотлагательного лечения. Для улучшения результатов лечения применяется неоадъювантная комбинированная терапия. Для исследования ее эффективности, определения объема оперативного вмешательства и контроля течения заболевания необходимо изучение патоморфоза опухоли. В данной статье приведены данные зарубежной и отечественной литературы, посвященной изучению опухолевого ответа на основании данных молекулярно-генетических, гистологических исследований и методов лучевой диагностики. В частности, описаны молекулярно-генетические особенности колоректального рака , приведена подробная сравнительная характеристика морфологических классификаций для оценки лечебного патоморфоза , освещена роль КТ и МРТ в оценке опухолевого ответа на проводимое лечение. Показано, что полный гистологический ответ является предиктором выживаемости пациентов. Методы визуализации, прежде всего МРТ , обладающая наибольшей чувствительностью и специфичностью. Наиболее предпочтительной в настоящее время гистологической классификацией опухолевого ответа представляется четырехуровневая система Ryan, отвечающая рекомендациям CAP. Последние достижения в области изучения молекулярно-генетических основ колоректального рака и открытие молекулярных биомаркеров позволяют предполагать, что классификационная система стадирования опухолевого ответа должна также учитывать результаты иммуногистохи-мических исследований. Объективную оценку ответа опухоли на лечение может дать только комплексное обследование: клиническое, инструментальное, гистологическое и молекулярно-генетическое.

TUMOR RESPONSE TO NEOADJUVANT THERAPY IN COLORECTAL CANCER

Colorectal cancer occupies a leading position in the structure of morbidity, disability and mortality due to malignant neoplasms and requires urgent treatment. Neoadjuvant combination therapy is used to improve the results of treatment. To study its effectiveness, determine the volume of surgery and control the course of the disease, it is necessary to study tumor pathomorphosis. This article presents the data offoreign and domestic literature devoted to the study of tumor response based on the data of molecular genetic, histological studies and methods of radiation diagnosis. In particular, molecular genetic features of colorectal cancer are described, detailed comparative characteristics of morphological classifications for the evaluation of therapeutic pathomorpho-sis is given, the role of CT and MRI in the evaluation of tumor response to treatment is highlighted. It is shown that the complete histological response is a predictor of patient survival. Visualization methods, especially MRI , have the greatest sensitivity and specificity. The four-level Ryan system that meets the cap recommendations is the most preferred histological classification of the tumor response at the moment. Recent advances in the study of molecular genetic bases of colorectal cancer and the discovery of molecular biomarkers suggest that the classification system of the tumor response should also take into account the results of im-munohistochemical studies. An objective assessment of the tumor response to treatment can give only a comprehensive examination: clinical, instrumental, histological and molecular genetic.

Текст научной работы на тему «Опухолевый ответ на неоадьювантную терапию при колоректальном раке»

ОПУХОЛЕВЫЙ ОТВЕТ НА НЕОАДЬЮВАНТНУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ

Мозеров1'3 С.А., Комин2 Ю.А., Новиков3 Н.Ю., Южаков3 В.В., Пашкин4 С.Б., Мозерова1 Е.С.

1Обнинский институт атомной энергетики — филиал ФГАОУ ВО Национальный исследовательский ядерный университет

«МИФИ», г. Обнинск, Российская Федерация 2Военно-медицинское учреждение, г. Москва, Российская Федерация 3Медицинский радиологический научный центр им. А. Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии», г. Обнинск, Российская Федерация 4ФГБОУ ВО Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена, г. Санкт-Петербург,

Аннотация. Колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения вследствие злокачественных новообразований и требует безотлагательного лечения. Для улучшения результатов лечения применяется неоадъювантная комбинированная терапия. Для исследования ее эффективности, определения объема оперативного вмешательства и контроля течения заболевания необходимо изучение патоморфоза опухоли. В данной статье приведены данные зарубежной и отечественной литературы, посвященной изучению опухолевого ответа на основании данных молекулярно-генетических, гистологических исследований и методов лучевой диагностики. В частности, описаны молекулярно-генетические особенности колоректального рака, приведена подробная сравнительная характеристика морфологических классификаций для оценки лечебного патоморфоза, освещена роль КТ и МРТ в оценке опухолевого ответа на проводимое лечение. Показано, что полный гистологический ответ является предиктором выживаемости пациентов. Методы визуализации, прежде всего МРТ, обладающая наибольшей чувствительностью и специфичностью. Наиболее предпочтительной в настоящее время гистологической классификацией опухолевого ответа представляется четырехуровневая система Ryan, отвечающая рекомендациям CAP. Последние достижения в области изучения моле-кулярно-генетических основ колоректального рака и открытие молекулярных биомаркеров позволяют предполагать, что классификационная система стадирования опухолевого ответа должна также учитывать результаты иммуногистохи-мических исследований. Объективную оценку ответа опухоли на лечение может дать только комплексное обследование: клиническое, инструментальное, гистологическое и молекулярно-генетическое.

Ключевые слова: колоректальный рак, неоадъювантная терапия, лечебный патоморфоз, МРТ, МСКТ.

Колоректальный рак — эпидемиология в России и мире, медико-социальная значимость проблемы.

Заболеваемость, инвалидизация и смертность вследствие онкологических заболеваний имеют медицинское, а также огромное социальное и экономическое значение [1, 2]. В настоящее время злокачественные новообразования в России являются второй по значимости причиной смертности населения после заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологическая ситуация по онкологическим заболеваниям остаётся неблагоприятной как в России, так и во всём мире. В 2012 году в мире было зарегистрировано около 14,1 млн. новых случаев злокачественных новообразований различной локализации и 8,2 млн. случаев смертельных исходов, связанных с онкологическими заболеваниями [3]. По прогнозам, к 2030 году число новых случаев онкологических заболеваний

увеличится до 26,4 млн. в год, а число летальных исходов — до 17 млн. [4].

Колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения вследствие злокачественных новообразований, как в России, так и во всём мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), на долю колоректального рака приходится около 9% случаев всех злокачественных новообразований, а опухоли данной локализации занимают в мире 3-е ранговое место в структуре заболеваемости и 4-е место в структуре смертности вследствие опухолей [2]. В 2012 году в мире от колоректального рака погибло 693 900 человек, что составило около 8% от случаев смерти от всех злокачественных новообразований [5].

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

Биологические особенности колоректального рака, современные представления о молекулярно-генетических механизмах развития и прогрессирова-ния. Поиск предикторов. Понятие о патоморфозе опухоли при проведении терапии.

В течение последних десятилетий достигнуты значительные успехи в изучении молекулярной биологии колоректального рака. Определены основные механизмы и этапы опухолевой прогрессии, изучены стадии канцерогенеза, показана роль воспалительных изменений, а также различных молекулярных механизмов и отдельных молекул в возникновении опухоли. Полученные данные являются основанием для разработки молекулярно-генетической классификации колоректального рака, определения биомаркеров опухолевой прогрессии и создания новых подходов к терапии [6-11].

В настоящее время доказано, что колоректальный рак развивается посредством поэтапных диспластиче-ских преобразований нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Доказательствами этого является увеличение риска развития колоректального рака при наличии аденом толстой кишки, а также обнаружение в отдельных аденомах фокусов клеток с признаками злокачественной трансформации [12]. Трансформация аденомы в неоплазию развивается вследствие моле-кулярно-генетических изменений, которые определяют геномный профиль опухоли, её биологические свойства и морфологическое строение, а также прогноз заболевания и ответ на терапию [9].

В последние годы показано наличие как минимум 4 основных механизмов опухолевой прогрессии при колоректальном раке, к которым относятся хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность, «метиляторный» фенотип (CpG island methylator phenotype) и зубчатый (англ. — serrated) путь развития аденокарциномы. Для каждого из них характерны специфические механизмы опухолевой прогрессии и набор определенных генетических и эпигенетических преобразований [7, 13].

Наиболее частым (до 90%) механизмом развития колоректального рака является хромосомная нестабильность: данный вариант генетических изменений обнаруживается в 80-90% случаев. Хромосомная нестабильность приводит к анеуплоидии и стабильным аберрациям хромосом и часто ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Установлено, что данный путь развития связан с мутациями гена-супрессора опухолевого роста APC (ген аденоматозного полипоза толстой кишки). Хромосомная нестабильность ассоциирована также с мутациями других генов — SMAD2 и SMAD4, участвующих во внутриклеточном проведении сигнала трансформирующего ростового факто-ра-бета, и гена KRAS, белковый продукт которого

участвует в регуляции пролиферации клеток, апопто-за, ангиогенеза и метастазирования [13, 14].

Другим распространённым механизмом канцерогенеза является микросателлитная нестабильность, выявляемая у 20% пациентов раком печеночного изгиба ободочной кишки и у 5% пациентов раком селезеночного изгиба и прямой кишки. Развитие микроса-теллитной нестабильности связано с нарушением репарации ДНК в процессе репликации в результате мутаций в генах одного из белков системы репарации ошибок репликации (Mismatch repair system, MRS). Известно 7 генов указанной системы, мутации которых приводят к микросателлитной нестабильности при колоректальном раке — MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 и PMS2. В спорадических случаях колоректального рака дефицит системы репарации ДНК часто обусловлен снижением экспрессии генов системы MRS в результате гиперметилирования их промоторов [15]. В 15% случаев при колоректальном раке выявляется так называемый «метиляторный фенотип» — вариант эпигенетической нестабильности, обусловленный наличием гиперметилированных про-мотерных сайтов (CpG island). В этом случае наблюдается инактивация генов-супрессоров опухолевого роста. При этом у пациентов часто выявляются мутации в генах KRAS, BRAF и TP53 [16, 17]. По данным мета-анализа, включившего результаты 19 исследований и данные о 10635 пациентах, формирование «ме-тиляторного фенотипа» ассоциировано со статистически значимо более неблагоприятным прогнозом в отношении выживаемости [18].

В 2007 году J.R. Jass предложил выделять 5 вариантов колоректального рака на основании статуса «метиляторного фенотипа» (высокий, средний или стабильный) и степени хромосомной нестабильности, а также подтипы на основании наличия мутаций генов BRAF, APC, метилирования промотора гена MLH1. Были выделены морфологические признаки, характерные для конкретных молекулярно-генетических вариантов и продемонстрировано их отличие по таким признакам, как преимущественная локализация в правом или левом углу ободочной кишки, половая и возрастная структура заболеваемости, наличие некрозов, лимфоцитарных инфильтратов, степень дифференцировки опухолевых клеток

Анализ литературы, посвящённой прогностическому значению молекулярно-генетических особенностей опухоли, позволил S. Gurzu и соавт. (2013) выделить несколько вариантов колоректального рака в зависимости от прогноза заболевания и ответа на различные схемы таргетной терапии. Относительно благоприятный прогноз характерен для опухолей без признаков микросателлитной нестабильности, при

отсутствии мутаций в генах BRAF и TP53, для образований с цитоплазматическими включениями, содержащими маспин, и высокой степенью инфильтрации опухолевой ткани CD3+-лимфоцитами. Наиболее неблагоприятный прогноз характерен для случаев колоректального рака с мутациями генов BRAF и TP53 в 50% и более клеток, ядерными включениями, содержащими маспин, низкой инфильтрацией CD3+-лимфоцитами. Важно отметить, что опухоли, характеризующиеся высокой степенью микросателлитной нестабильности, по разному отвечают на терапию 5-фторурацилом в зависимости от ядерного (хороший ответ) или цитоплазматического (плохой ответ) распределения включений, содержащих маспин [20, 21].

Сравнительная характеристика морфологических классификаций для оценки лечебного патоморфоза.

В последние годы большое внимание уделяется такому понятию как лечебный патоморфоз или ответ опухоли на терапию. Лечебный патоморфоз определяется как типовые и стойкие изменения клинических и морфологических признаков опухоли под действием лечения. Степень лечебного патоморфоза позволяет оценивать эффективность терапии, прогнозировать результаты лечения и долгосрочный прогноз пациента [22-24].

Предложены различные классификационные системы лечебного патоморфоза (ответа опухоли на терапию), основанные на применении методов лучевой диагностики, однако в значительной части случаев при верифицированном с их помощью полном ответе гистологическое исследование позволяет выявить фрагменты опухолевой ткани в полученном образце. В связи с этим с целью увеличения достоверности оценки лечебного патоморфоза были разработаны различные морфологические (гистологические) классификации ответа опухоли на терапию.

Использование морфологических классификаций ответа опухоли на неоадъювантную терапию представляет значительный интерес, поскольку степень первичного опухолевого ответа коррелирует с выживаемостью и риском развития рецидивов [25, 26]. У пациентов с полным гистологическим ответом после проведения неоадъювантной терапии вероятность рецидива крайне низка.

Одной из первых гистологических классификацией была схема, предложенная Е.Ф. Лушниковым [27]. Согласно этой классификации, выделяют 4 степени лечебного патоморфоза в зависимости от степени дистрофических изменений опухолевых клеток:

I (слабый) — дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток;

II (умеренный) — появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток;

III (выраженный) — обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки;

IV (резко выраженный, полный) — отсутствие опухолевых элементов.

Другой распространённой методикой оценки лечебного патоморфоза является схема Г.А. Лавнико-вой, основанная на учете изменения общей структуры опухоли как на тканевом (соотношение стро-ма/паренхима, структурная атипия), так и клеточном (степень дистрофии и полиморфизма клеток, митоти-ческая активность) уровнях [28]. Эта классификация предусматривает также выделение 4-х степеней лечебного патоморфоза:

I степень — более 50% опухолевой паренхимы сохранено;

II степень — сохранено 20-50% опухолевой паренхимы;

III степень — до 20% паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов;

IV степень — полное отсутствие опухолевой паренхимы.

С целью объективизации оценки лечебного пато-морфоза используется количественный показатель — индекс повреждения (ИП), рассчитываемый по формуле: ИП = Пк-Пл/Пк*100, где: Пк — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (без лечения); Пл — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (после лечения); ИП — индекс повреждения в процентах (от 100 до 0).

Для определения индуцированных лечением некрозов в опухолевой ткани используется формула: А = В/Сх100, где: В — количество клеток в некрозе; С — общее количество опухолевых клеток; А — процент клеток в состоянии некроза по отношению ко всем опухолевым клеткам.

Для количественной микроскопической оценки эффективности предоперационной (неоадъювантной) терапии больных со злокачественными новообразованиями К.А. Галахиным и соавторами предложена се-миступенчатая шкала, основанная на определении относительной доли жизнеспособной опухолевой ткани (ОДЖОТ) [22]:

0 степень — ОДЖОТ не менее 95% опухолевых клеток. Лечение неэффективно, результат плохой.

1 степень — ОДЖОТ от 75 до 95% опухолевых клеток. Лечение неудовлетворительное, результат несущественный.

II степень — ОДЖОТ от 50 до 70% опухолевых клеток. Лечение низкой эффективности, результат посредственный.

III степень — ОДЖОТ от 25 до 50% опухолевых клеток. Лечение средней эффективности, результат удовлетворительный.

IV степень — ОДЖОТ от 10 до 25% опухолевых клеток. Лечение с эффектом выше среднего, результат хороший.

V степень — ОДЖОТ менее 10% опухолевых клеток. Лечение высокой эффективности, результат очень хороший.

VI степень — отсутствие сохранных опухолевых клеток. Лечение максимально высокой эффективности, результат отличный.

Известны также многоуровневые системы морфологической оценки ответа опухоли, например, система А.А. Суховерша и соавт., предусматривающая бальное стадирование в зависимости от следующих параметров: структура опухоли, качественные изменения остаточной опухоли, воспалительная реакция опухоли [29].

При колоректальном раке до настоящего времени отсутствует «золотой стандарт» морфологической оценки опухолевого ответа на комбинированную терапию. Схема A.M. Mandard и соавторов первоначально была предложена для оценки ответа опухоли при раке пищевода, однако в последующем была успешно модифицирована для метастазов в печень [30]. Позже эта схема была применена для оценки опухолевого ответа при колоректальном раке [31]. Так, в исследовании A.S. Dhadda и соавт. (2011) было показано, что степень регрессии опухоли коррелирует с риском появления рецидивов и выживаемостью пациентов [32]. По данным F.M. Vecchio и соавт., степень регрессии опухоли по системе Mandard предсказывает риск появления местных рецидивов, метастазов, а также общую и безрецидивную выживаемость [33]. Эта схема включает 5 степеней регрессии опухоли (Tumor Regression Grade — TRG) в зависимости от наличия остаточных опухолевых клеток и степени фиброза:

• I степень регрессии опухоли (полная регрессия) (TRGl) — отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли (возможно отсутствие фиброза);

• II степень регрессии опухоли (TRG2) — сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений;

• III степень регрессии опухоли (TRG3) — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза;

• IV степень регрессии опухоли (TRG4) — опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями;

• V степень регрессии опухоли (TRG5) — отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза.

При оценке опухолевого ответа также учитываются качественные изменения опухолевых клеток, включая вакуолизацию и/или эозинофилию цитоплазмы, явления пикноза ядер, некроз, степень воспалительной инфильтрации, в том числе наличие гигантских клеток. Позже была предложена модифицированная шкала A.M. Mandard, предусматривающая выделение не пяти, а трех степеней регрессии опухоли (объединение в одну степень I и II степеней и IV и V степеней). При этом было показано, что трехуровневая шкала более легко реализуема и воспроизводима в условиях клинической практики и обладает сопоставимой с пятиуровневой шкалой прогностической значимостью [31-33].

В 1997 году O. Dworak и соавт. предложили морфологическую классификацию опухолевого ответа после проведения неоадъювантной терапии рака прямой кишки [34]. Были предложены 5 степеней опухолевого ответа:

• Степень 0: отсутствие регрессии опухоли.

• Степень 1: преимущественно опухолевая ткань с очевидными признаками фиброза/васкулопатией.

• Степень 2: преимущественно фиброзная ткань с небольшим количеством опухолевых клеток или групп клеток.

• Степень 3: очень небольшое количество опухолевых клеток в фиброзной ткани с или без слизистой оболочки.

• Степень 4: отсутствие опухолевых клеток (полный ответ).

Данная система была адаптирована С. Rodel и со-авт. для количественной, а не качественной оценки степени фиброза. При оценке прогностической значимости этой трехуровневой системы у 365 пациентов с колоректальным раком было показано, что 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет соответственно 86%, 75% и 63% для групп TRG 4, 2 + 3 и 0 + 1 (р=0,006) [35]. Позже были также предложены трехуровневая система градации опухолевого ответа Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [25]:

1. — 100% опухолевый ответ;

2. — опухолевый ответ 86-99%;

3. — < 85% опухолевый ответ.

И четырехуровневая American Joint Committee on Cancer (AJCC) [36]:

0. — не выявлено никаких остаточных опухолевых клеток;

1. — одиночные клетки или малые группы опухолевых клеток;

2. — остаточные раковые клетки с десмопластиче-скими изменениями;

3. — минимальные проявления опухолевого ответа.

Американский колледж патологов (CAP) рекомендует использовать четырехуровневую систему R. Ryan, предусматривающую выделение следующих степеней [37]:

0. (полный ответ) — опухолевые клетки не определяются;

1. (почти полный ответ) — определяются единичные опухолевые клетки или мелкие их группы;

2. (частичный ответ) — остаточный рак с очевидной регрессией, но более чем единичные клетки или мелкие группы опухолевых клеток;

3. (незначительный ответ или его отсутствие) — распространенный резидуальный рак без очевидной регрессии опухоли.

При сравнении систем Mandard и Dworak у 139 пациентов с колоректальным раком показано преимущество системы Mandard по сравнению с системой Dworak. При сравнении пациентов со стадиями Dworak TRG 4+3 и Dworak TRG 2+1+0 не было выявлено статистически значимых различий в показателях выживаемости. Пациенты со стадиями по системе Mandard TRG 1+2 характеризовались статистически значимо более продолжительной общей выживаемостью и безрецидивной выживаемостью по сравнению с пациентами со стадией Mandard TRG 3+4+5 [38].

В 2014 году были опубликованы результаты сравнения прогностической точности различных классификаций опухолевого ответа рака прямой кишки на неоадъювантную комбинированную терапию [36]. В исследование было включено 563 пациента с местно-распространённым раком прямой кишки (T3/4 и/или N1), получавших неоадъювантную терапию в период с 1998 по 2007 годы. В работе был использованы классификации: Mandard, Dworak/Rödel, MSKCC и AJCC. Было показано, что все исследуемые системы способны прогнозировать риск развития рецидивов. Индексы соответствия для систем Mandard, Dworak/Rödel, MSKCC и AJCC составили соответственно 0.665, 0.653, 0.683 и 0.694. Таким образом, было показано, что система AJCC лучше прогнозирует риск рецидивов. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 98%, 90%, 73% и 68% для AJCC TRG 0, 1, 2 и 3, соответственно (Р <0,001). Система AJCC была статистически значительно более точной в прогнозировании рецидивов, чем системы Mandard, Dworak/Rödel (P = 0,002 и 0,006 соответственно). Системы AJCC и MSKCC TRG оказались сопоставимыми в прогнозировании повторения (P=0,068). В этой работе также была подтверждена целесообразность использования трехуровневой системы стадирования, поскольку кривые выживаемости для пациентов с TRG2 и 3 системы Mandard перекрываются между собой [36].

Эти данные не были подтверждены в позже проведенном исследовании с включением 936 пациентов с колоректальным раком. В работе исследовались 4 системы: AJCC, Dworak, модифицированная система Dworak и Ryan. Было показано, что все 4 классификационные системы обладают прогностической значимостью в отношении общей и безрецидивной выживаемости. Прогностическая значимость в отношении этих показателей оказалась выше для модифицированной трехуровневой системы Dworak, хотя различия и не достигли статистической значимости [39].

Инструментальные методы оценки лечебного па-томорфоза колоректального рака. Роль КТ и МРТ в оценке опухолевого ответа.

С 1979 года оценка регрессии опухоли проводилась в соответствии с критериями ВОЗ. Согласно этим критериям, изображение опухоли измерялось как произведение двух размеров — самой широкой части и наибольшего размера, перпендикулярного первой линии [23]. С 2000 года в мировую практику были введены новые критерии оценки регрессии опухолей — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). Основой этих критериев является одна величина — максимальный размер опухоли. В соответствии с RECIST различают следующие варианты ответа опухоли на терапию [24]:

полная регрессия — полное исчезновение всех опухолей-мишеней;

частичная регрессия — уменьшение, по сравнению с исходным на 30% и более, суммы измерений двух наибольших диаметров опухолей-мишеней;

прогрессирование заболевания — увеличение, по сравнению с исходным на 20% и более, суммы измерений двух наибольших диаметров опухолей-мишеней, учитывая наименьшую исходную сумму диаметров опухолей-мишеней или появление любого нового образования;

стабилизация заболевания — несоответствие критериям частичной регрессии или прогрессирования заболевания, учитывая наименьшую сумму наибольших диаметров в начале лечения.

Среди инструментальных методов исследования наибольшее значение в оценке лечебного патоморфо-за при колоректальном раке имеют компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) [40].

В исследовании, проведенном Н.К. Силантьевой и соавт., изучены КТ-признаки лечебного патоморфоза у 49 пациентов раком прямой кишки до и после проведения химиолучевой терапии. В 34,7% случаев выявлено появление в зоне опухоли неоднородности структуры в виде участков пониженной плотности неправильной формы различного размера, а также тенденция к уменьшению денситометрической плотности опухоли, референтными значениями были дан-

ные гистологического исследования [41]. Авторы показали, что изменение структуры опухоли с появлением зон пониженной или повышенной денситомет-рической плотностью, измеренной в единицах Хаунсфилда, является косвенным признаком ответной реакции опухоли на лучевое воздействие и диагностируется ранее уменьшения ее размеров. Возможности КТ в оценке опухолевого ответа на неоадъювант-ную химиолучевую терапию существенно ограничены, точность метода не превышает 50% [37, 40].

По сравнению с КТ МРТ обладает рядом преимуществ, так как позволяет отчетливо визуализировать все образования малого таза и дифференцировать опухоль от других мягкотканых образований. МРТ является эффективным методом визуализации слоев кишечной стенки, параректальной клетчатки, собственной фасции прямой кишки и окружающих структур. МРТ играет не только большую роль в диагностике колоректального рака, оценке местного распространения патологического процесса и вовлечения лимфатических узлов, но и в определении лечебного патоморфоза опухоли. В исследовании M.J. Park и соавт. показано, что при колоректальном раке МРТ превосходит КТ в качестве предиктора полного ответа опухоли на неоадъювантную химиолучевую терапию [42]. В настоящее время МРТ является методом выбора в оценке лечебного патоморфоза рака прямой кишки [40]. Частота совпадений результатов МРТ и гистологического исследования операционного материала составляет от 66 до 94% [43]. В нескольких исследованиях показано, что диагностическая точность МРТ после проведения неоадъювантнтой комбинированной терапии в оценке Т-критерия составляет от 47 до 54%, в оценке N-стадии — 64-68%, в определении латерального края резекции опухоли — 68% [43,44]. Мета-анализ, проведенный P. Menon и соавт., показал точность МРТ после проведения неоадъювантной терапии в оценке Т-критерия — 52% (с вариациями 3488% в различных работах), N-стадии — 72% (60-88%) [45]. По данным Н.А. Данько и соавт. (2011), показатели эффективности МРТ в выявлении и оценке распространенности рецидивных опухолей толстой кишки составляют: точность — 80,6%, чувствительность -86,8%, специфичность — 70,8% [46].

Прогностическое значение имеют также результаты диффузионно-взвешенной МРТ с измерением кажущегося коэффициента диффузии (ADC). Так, его изменение после проведения неоадъювантной коми-нированной терапии коррелириует с количеством апоптозов опухолевых клеток и гистологически определяемым ответом опухоли на терапию. В исследовании D. Dinter и соавт. показано, что снижение перфу-зионных характеристик опухоли является признаком её ответа на проведенное химиолучевое лечение [47].

По данным мета-анализа L.M. Wu и соавт., применение диффузионно-взвешенной МРТ позволило значительно улучшить результаты использования МРТ в оценке и стадировании опухолевого ответа после хи-миолучевой терапии. Так, совокупный анализ исследований, в которых применялась только стандартная МРТ, показал низкую чувствительность (64%) МРТ в определении опухолевого ответа. Использование ДВ-МРТ позволило увеличить чувствительность метода до 92%. Изменения при проведении диффузионно-взвешенной МРТ могут рассматриваться как маркеры ответа опухоли и регионарных лимфатических узлов на проведенную химиолучевую терапию [44]. Показано, что стадии опухолевой регрессии, определенные на основании результатов МРТ, могут использоваться в качестве предикторов местных рецидивов. В исследовании M.J. Park и соавт. показано, что при метастазах колоректального рака в печень МРТ превосходит КТ в качестве предиктора полного ответа опухоли на неоадъювантную химиолучевую терапию [42].

Таким образом, независимо от метода визуализации и локализации процесса объективно оценить ответ опухоли на лечение можно на основании данных комплексного обследования: клинического, инструментального, гистологического и молекулярно-генетического [48, 49].

Заключение. К настоящему времени предложены различные подходы к оценке лечебного патоморфоза в процессе проведения неоадъювантной терапии ко-лоректального рака, основанные на морфологических, клинических и визуализационных данных. Показано, что полный гистологический ответ опухоли является предиктором общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Большое значение в оценки опухолевого ответа также имеют методы визуализации, прежде всего МРТ, которая обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью, однако окончательный ответ дает лишь гистологическое исследование. Большое количество предложенных к настоящему времени систем стадирования опухолевого ответа затрудняет их выбор и создание оптимального алгоритма оценки лечебного патоморфоза. Наиболее предпочтительной в настоящее время гистологической классификацией опухолевого ответа представляется четырехуровневая система Ryan, отвечающая рекомендациям CAP. Кроме того, последние достижения в области изучения молекулярно-генетических основ колорекательного рака и открытие молекулярных биомаркеров позволяют предполагать, что классификационная система стадирования опухолевого ответа должна также учитывать результаты иммуно-гистохимических исследований.

[1] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. ФГБУ «НМИРЦ» 2017. Злокачественные новообразования в России в 2016 2017. 250 с.

[2] Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends—An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 Jan;25(1):16-27.

[3] Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108.

[4] Are C., Rajaram S., Are M., Raj H., Anderson B.O., Chaluvarya Swamy R., et al. A review of global cancer burden: trends, challenges, strategies, and a role for surgeons. J Surg Oncol. 2013 Feb;107(2):221-6.

[5] Favoriti P., Carbone G., Greco M., Pirozzi F., Pirozzi REM, Corcione F. Worldwide burden of colorectal cancer: a review. Updates Surg. 2016 Mar;68(1):7-11.

[6] Kargozaran H., Kahlenberg M., Khatri V.P. The implications of colorectal cancer molecular biology in clinical practice. Surg Oncol Clin N Am. 2008 Apr;17(2):341-55, viii-ix.

[7] Harrison S., Benziger H. The molecular biology of colorectal carcinoma and its implications: a review. Surgeon. 2011 Aug;9(4):200-10.

[8] Meguerditchian A.N., Bullard Dunn K. Biomarkers and targeted therapeutics in colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2013 Oct;22(4):841-55.

[9] Al-Hajeili M., Shields A.F., Hwang J.J., Wadlow R.C., Marshall J.L. Molecular Testing to Optimize and Personalize Decision Making in the Management of Colorectal Cancer. Oncology (Williston Park). 2017 Apr;31(4):301-12.

[10] Steinfels G.F., Young G.A., Khazan N. Self-administration of nalbuphine, butorphanol and pentazocine by morphine post-addict rats. Pharmacol Biochem Behav. 1982 Jan;16(1):167-71.

[11] Sepulveda A.R., Hamilton S.R., Allegra C.J., Grody W., Cushman-Vokoun A.M., Funkhouser W.K., et al. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology. J Mol Diagn. 2017 Mar;19(2):187-225.

[12] Perea J., Alvaro E., Rodriguez Y., Gravalos C., Sanchez-Tome E., Rivera B., et al. Approach to early-onset colorectal cancer: clinicopathological, familial, molecular and immunohistochemical characteristics. World J Gastroenterol. 2010 Aug;16(29):3697-703.

[13] Muller M.F., Ibrahim AEK, Arends M.J. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Arch. 2016 Aug;469(2):125-34.

[14] Bosman F., Yan P. Molecular pathology of colorectal cancer. Pol J Pathol. 2014 Dec;65(4):257-66.

[15] Setaffy L., Langner C. Microsatellite instability in colorectal cancer: clinicopathological significance. Pol J Pathol. 2015 Sep;66(3):203-18.

[16] Nazemalhosseini Mojarad E., Kuppen P.J., Aghdaei H.A., Zali M.R. The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer. Gastroenterol Hepatol from bed to bench. 2013;6(3):120-8.

[17] Rhee Y-Y, Kim K-J, Kang G.H. CpG Island Methylator Phenotype-High Colorectal Cancers and Their Prognostic Implications and Relationships with the Serrated Neoplasia Pathway. Gut Liver. 2017 Jan;11(1):38-46.

[18] Juo Y.Y., Johnston F.M., Zhang D.Y., Juo H.H., Wang H., Pappou E.P., et al. Prognostic value of CpG island methylator phenotype among colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2014 Dec;25(12):2314-27.

[19] Jass J.R. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology. 2007 Jan;50(1):113-30.

[20] Gurzu S., Szentirmay Z., Jung I. Molecular classification of colorectal cancer: a dream that can become a reality. Rom J Morphol Embryol = Rev Roum Morphol Embryol. 2013;54(2):241-5.

[21] Dayde D., Tanaka I., Jain R., Tai M.C., Taguchi A. Predictive and Prognostic Molecular Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer. Int J Mol Sci. 2017 Mar;18(3).

[22] Галахин К.А. КЕГ. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Киев: Книга-плюс. 2000;176 с.

[23] Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981 Jan;47(1):207-14.

[24] Therasse P., Arbuck S.G, Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L., et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb;92(3):205-16.

[25] Quah H-M, Chou J.F., Gonen M., Shia J., Schrag D., Saltz L.B., et al. Pathologic stage is most prognostic of disease-free survival in locally advanced rectal cancer patients after preoperative chemoradiation. Cancer. 2008 Jul;113(1):57-64.

[26] Capirci C., Valentini V., Cionini L., De Paoli A., Rodel C., Glynne-Jones R., et al. Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Sep;72(1):99-107.

[27] Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Лечебный патоморфоз злокачественных новообразований человека. Обнинск : МРНЦ им. А. Ф. Цыба — фил. ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2016. 271 с.

[28] Лавникова Г.А., Гош Т.Е. ТАВ. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Мед радиол. 1978;(3):6-9.

[29] Суховерша О.А., Бшенький 1.В. ЧСМ. Споаб оцшки лжувального патоморфозу злояюсно! пухлини. Декларацшний патент на корисну модель. № 23830 Опуб 11062007, бюл № 8. 2006;

3 Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C., Marnay J., Henry-Amar M., Petiot J.F., et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994 Jun;73(11):2680-6.

[31] Suarez J., Vera R., Balen E., Gomez M., Arias F., Lera J.M., et al. Pathologic response assessed by Mandard grade is a better prognostic factor than down staging for disease-free survival after preoperative radiochemotherapy for advanced rectal cancer. Colorectal Dis. 2008 Jul;10(6):563-8.

[32] Dhadda A.S., Dickinson P., Zaitoun A.M., Gandhi N., Bessell E.M. Prognostic importance of Mandard tumour regression grade following pre-operative chemo/radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Eur J Cancer. 2011 May;47(8):1138-45.

[33] Vecchio F.M., Valentini V., Minsky B.D., Padula GDA, Venkatraman E.S., Balducci M., et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul;62(3):752-60.

[34] Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A.. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis. 1997;12(1):19-23.

[35] Rodel C., Martus P., Papadoupolos T., Fuzesi L., Klimpfinger M., Fietkau R., et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec;23(34):8688-96.

[36] Trakarnsanga A., Gonen M., Shia J., Nash G.M., Temple L.K., Guillem J.G., et al. Comparison of tumor regression grade systems for locally advanced rectal cancer after multimodality treatment. J Natl Cancer Inst. 2014 0ct;106(10).

[37] Ryan J.E., Warrier S.K., Lynch A.C., Heriot A.G. Assessing pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis. 2015 0ct;17(10):849-61.

[38] Santos M.D., Silva C., Rocha A., Matos E., Nogueira C., Lopes C. Prognostic value of mandard and dworak tumor regression grading in rectal cancer: study of a single tertiary center. ISRN Surg. 2014;2014:310542.

[39] Kim S.H., Chang H.J., Kim D.Y., Park J.W., Baek J.Y., Kim S.Y., et al. What Is the Ideal Tumor Regression Grading System in Rectal Cancer Patients after Preoperative Chemoradiotherapy? Cancer Res Treat. 2016 Jul;48(3):998-1009.

[40] Hunter C., Brown G. Pre-operative staging of rectal cancer: a review of imaging techniques. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Sep;10(9):1011-25.

[41] Силантьева Н.К., Агабабян Т.А., Березовская Т.П. ГОГ. КТ-оценка эффектов химио- и лучевой терапии злокачественных опухолей. МЕДИЦИНСКАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ. 2014;5:59.

[42] Park M.J., Hong N., Han K., Kim M.J., Lee Y.J., Park Y.S., et al. Use of Imaging to Predict Complete Response of Colorectal Liver Metastases after Chemotherapy: MR Imaging versus CT Imaging. Radiology. 2017 Mar;161619.

[43] Allen S.D., Padhani A.R., Dzik-Jurasz A.S., Glynne-Jones R. Rectal carcinoma: MRI with histologic correlation before and after chemoradiation therapy. AJR Am J Roentgenol. 2007 Feb;188(2):442-51.

[44] Kuo L-J, Chern M-C, Tsou M-H, Liu M-C, Jian JJ-M, Chen C-M, et al. Interpretation of magnetic resonance imaging for locally advanced rectal carcinoma after preoperative chemoradiation therapy. Dis Colon Rectum. 2005 Jan;48(1):23-8.

[45] Menon P., Geevasinga N., Yiannikas C., Howells J., Kiernan M.C., Vucic S. Sensitivity and specificity of threshold tracking transcranial magnetic stimulation for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: A prospective study. Lancet Neurol. 2015;14(5):478-84.

[46] Данько Н.А., Важенин А.В. НВВ. Опыт применения магнитно-резонансной томографии в выявлении рецидивов колоректального рака. СИБИРСКИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2011;6(48):57-61.

[47] Dinter D.J., Hofheinz R-D, Hartel M., Kaehler GFAB, Neff W., Diehl S.J. Preoperative staging of rectal tumors: comparison of endorectal ultrasound, hydro-CT, and highresolution endorectal MRI. Onkologie. 2008 May;31(5):230-5.

[48] Мозеров С.А., Комин Ю.А., Мозерова Е.С., Красовитова О.В. Морфологические и клинические изменения рака желудка после неоадъювантной химиолучевой терапии (обзор литературы). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. — Vol. 6, № 1. -C. 59-64.

[49] Мозеров С.А., Комин Ю.А., Мозерова Е.С., Новиков Н.Ю., Красовитова О.В., Корнилецкий И.Д. Иммуногистохимия в оценке степени патоморфоза злокачественных новообразований. Журнал научных статей ЗДОРОВЬЕ И ОБРАЗОВАНИЕ В XXI веке. 2016. -Vol. 18, № 11. -С. 108-116.

TUMOR RESPONSE TO NEOADJUVANT THERAPY IN COLORECTAL CANCER

Мozerov1'3S.A., Komin2 Yu.A., Novikov3N.Yu., Yuzhakov3 V.V., Pushkin4S.B., Мozerova1 E.S.

'Obninsk institute for nuclear power engineering, Obninsk, Russian Federation Military medical facility, Moskow, Russian Federation 3A. Tsyb medical radiological research center -branch of the national medical research radiological center, Obninsk,

4The herzen state pedagogical university of Russia, Saint-Petersburg, Russian Federation

Annotation. Colorectal cancer occupies a leading position in the structure of morbidity, disability and mortality due to malignant neoplasms and requires urgent treatment. Neoadjuvant combination therapy is used to improve the results of treatment. To study its

effectiveness, determine the volume of surgery and control the course of the disease, it is necessary to study tumor pathomorphosis. This article presents the data offoreign and domestic literature devoted to the study of tumor response based on the data of molecular genetic, histological studies and methods of radiation diagnosis. In particular, molecular genetic features of colorectal cancer are described, detailed comparative characteristics of morphological classifications for the evaluation of therapeutic pathomorpho-sis is given, the role of CT and MRI in the evaluation of tumor response to treatment is highlighted. It is shown that the complete histological response is a predictor of patient survival. Visualization methods, especially MRI, have the greatest sensitivity and specificity. The four-level Ryan system that meets the cap recommendations is the most preferred histological classification of the tumor response at the moment. Recent advances in the study of molecular genetic bases of colorectal cancer and the discovery of molecular biomarkers suggest that the classification system of the tumor response should also take into account the results of im-munohistochemical studies. An objective assessment of the tumor response to treatment can give only a comprehensive examination: clinical, instrumental, histological and molecular genetic.

Key words: colorectal cancer, neoadjuvant therapy, therapeutic pathomorphosis, MRI, MSCT.

[1] Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V. FGBU «NMIRC» 2017. Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2016 2017. 250 p.

[2] Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends—An Update. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016 Jan;25(1):16-27.

[3] Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108.

[4] Are C., Rajaram S., Are M., Raj H., Anderson B.O., Chaluvarya Swamy R, et al. A review of global cancer burden: trends, challenges, strategies, and a role for surgeons. J Surg Oncol. 2013 Feb;107(2):221-6.

[5] Favoriti P., Carbone G., Greco M., Pirozzi F., Pirozzi REM, Corcione F. Worldwide burden of colorectal cancer: a review. Updates Surg. 2016 Mar;68(1):7-11.

[6] Kargozaran H., Kahlenberg M., Khatri V.P. The implications of colorectal cancer molecular biology in clinical practice. Surg Oncol Clin N Am. 2008 Apr;17(2):341-55, viii-ix.

[7] Harrison S., Benziger H. The molecular biology of colorectal carcinoma and its implications: a review. Surgeon. 2011 Aug;9(4):200-10.

[8] Meguerditchian A.N., Bullard Dunn K. Biomarkers and targeted therapeutics in colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2013 Oct;22(4):841-55.

[10] Steinfels G.F., Young G.A., Khazan N. Self-administration of nalbuphine, butorphanol and pentazocine by morphine post-addict rats. Pharmacol Biochem Behav. 1982 Jan;16(1):167-71.

[12] Perea J., Alvaro E., Rodriguez Y., Gravalos C., Sanchez-Tome E., Rivera B., et al. Approach to early-onset

colorectal cancer: clinicopathological, familial, molecular and immunohistochemical characteristics. World J Gastroenterol. 2010 Aug;16(29):3697-703.

[13] Muller M.F., Ibrahim A.E.K., Arends M.J. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Arch. 2016 Aug;469(2):125-34.

[14] Bosman F., Yan P. Molecular pathology of colorectal cancer. Pol J Pathol. 2014 Dec;65(4):257-66.

[15] Setaffy L., Langner C. Microsatellite instability in colorectal cancer: clinicopathological significance. Pol J Pathol. 2015 Sep;66(3):203-18.

[16] Nazemalhosseini Mojarad E., Kuppen P.J., Aghdaei H.A., Zali M.R. The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer. Gastroenterol Hepatol from bed to bench. 2013;6(3):120-8.

[19] Jass J.R. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology. 2007 Jan;50(1):113-30.

[20] Gurzu S., Szentirmay Z., Jung I. Molecular classification of colorectal cancer: a dream that can become a reality. Rom J Morphol Embryol = Rev Roum Morphol Embryol. 2013;54(2):241-5.

[21] Dayde D., Tanaka I., Jain R., Tai M.C., Taguchi A. Predictive and Prognostic Molecular Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiation in Rectal Cancer. Int J Mol Sci. 2017 Mar;18(3).

[22] Galahin K.A. KEG. Lechebnyj patomorfoz zlokachestvennyh opuholej pishhevaritel'nogo trakta. Kiev: Kniga-pljus. 2000;176 s.

[23] Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981 Jan;47(1):207-14.

[24] Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L., et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States,

National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb;92(3):205-16.

[27] Lushnikov E.F., Abrosimov A.Ju. Lechebnyj patomorfoz zlokachestvennyh novoobrazovanij cheloveka. Obninsk : MRNC im. A. F. Cyba — fil. FGBU "NMIRC" Minzdrava Rossii, 2016. 271 p.

[28] Lavnikova G.A., Gosh T.E. TAV. Gistologicheskij metod kolichestvennoj ocenki stepeni luchevogo povrezhdenija opuholi. Med radiol. 1978;(3):6-9.

[29] Suhoversha O.A., Bilen'kij I.V. ChSM. Sposib ocinki likuval'nogo patomorfozu zlojakisnoï puhlini. Deklaracijnij patent na korisnu model'. № 23830 Opub 11062007, bjul № 8. 2006;

[30] Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C., Marnay J., Henry-Amar M., Petiot J.F., et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994 Jun;73(11):2680-6.

[33] Vecchio F.M., Valentini V., Minsky B.D., Padula G.D.A., Venkatraman E.S., Balducci M., et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul;62(3):752-60.

[34] Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis. 1997;12(1):19-23.

[37] Ryan J.E., Warrier S.K., Lynch A.C., Heriot A.G. Assessing pathological complete response to neoadjuvant

chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis. 2015 0ct;17(10):849-61.

[40] Hunter C., Brown G. Pre-operative staging of rectal cancer: a review of imaging techniques. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Sep;10(9):1011-25.

Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию

Резюме. Оценка ответа опухоли на лечение (ОО) является важным критерием эффективности химио-/лучевой терапии и прогноза онкологического заболевания. Лучевые и клинические методы, предоставляя ценную информацию, все же не дают полной характеристики ОО и должны быть дополнены гистологическим исследованием, которое, кроме детальной оценки эффективности терапии, значительно повышает достоверность прогноза. Основным гистологическим параметром при оценке ОО на сегодня является объем сохранивших жизнеспособность опухолевых элементов. Однако понимание того, что для характеристики ОО важна не только оценка объема резидуальных опухолевых элементов, но и других признаков, заставляет исследователей искать пути для создания систем многофакторного анализа ОО, пригодных для широкого повседневного использования в медицинской практике.

Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию

Ответ опухоли на лечение (ОО) представляет собой комплекс индуцированных противоопухолевой терапией альтеративно-деструктивных изменений в новообразовании. Его оценка имеет особое значение для определения эффективности неоадъювантной терапии, завоевавшей принципиально важное место при лечении злокачественных новообразований [38, 49]. Она улучшает выживаемость больных с резектабельными и помогает конвертировать часть пациентов с исходно неоперабельными опухолями до резектабельного статуса [22, 56]. Предоперационная лучевая/химиотерапия может изменить Т и N статус заболевания. Это достигается за счет уменьшения, в той или иной степени, размеров и инвазии опухоли вплоть до полной элиминации ее элементов, в том числе и в лимфатических узлах. Такая регрессия опухоли со снижением по сравнению с предоперационной T/N-категории используется для оценки ОО [41, 50, 51, 70]. Уменьшение размеров опухоли стали рассматривать в качестве признака ее радио- или химиочувствительности, а также как важный прогностический фактор [24, 31, 35, 54, 63], коррелирующий с выживаемостью онкологических больных [62, 72].

Для оценки ОО используют прежде всего лучевые методы, с помощью которых регистрируют уменьшение размеров опухоли, а также могут применять методы выявления в крови онкомаркеров [1, 3] и ряда других показателей (лактатдегидрогеназы [6, 60], кальция [7, 46], фосфора [18]).

В 1981 г. ВОЗ была принята клиническая классификация степеней ОО, основанная на изменении линейных размеров новообразования, определяемых лучевыми методами исследования [57]. В 2000 г. она была пересмотрена и представлена как критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST), в которой стали использовать двухмерные измерения вместо трехмерных, уменьшено количество измеряемых очагов, сняты критерии прогрессии [71]. В соответствии с этой классификацией различают:

полный ответ (Complete Response — CR) — полное исчезновение всех опухолевых поражений в течение 4 нед с момента документации полного ответа;
частичный ответ (Partial Response — PR) — уменьшение, по сравнению с исходным на 50% и более, суммы измерений 2 больших перпендикулярных диаметров, что определяется в 2 наблюдениях по крайней мере в течение 4 нед. При этом должны отсутствовать признаки прогрессирования заболевания;
прогрессирование заболевания (Progressive Disease — PD) — увеличение размеров опухоли, появление любого нового очага или нового выпота, или асцита, связанного с опухолью;
стабилизация заболевания (Stable Disease — SD) — несоответствие критериям CR или PR при отсутствии PD.

Дальнейшая эволюция RECIST привела к созданию в 2008 г. ее новой версии 1.1 [37], которая отличается как граничными значениями количественных показателей, так и увеличением количества оцениваемых параметров, ранжировки их значимости. Так, RECIST 1.1 включает оценку основных (target lesions) и дополнительных (non-target lesions) очагов опухолевого поражения (роста).

Оценка основных очагов (количественная) осуществляется по критериям:

CR: исчезновение всех основных очагов. Любой из увеличенных лимфатических узлов (основных или дополнительных) должен иметь короткую ось менее 10 мм;
PR: уменьшение суммы диаметров основных очагов не менее чем на 30%;
PD: увеличение на 20% и более суммы диаметров основных очагов, которая в абсолютном выражении составляет не менее 5 мм; появление одного или нескольких новых очагов;
SD: несоответствие критериям CR или PR при отсутствии PD.

Оценка дополнительных очагов (качественная):

CR: исчезновение всех дополнительных очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров. Все лимфатические узлы должны иметь размер менее 10 мм по короткой оси;
Non-CR/Non-PD: сохранение одного или нескольких основных очагов и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормы;
PD: однозначная прогрессия дополнительных очагов, появление одного или нескольких новых очагов.

Однако лучевые и другие методы оценки ОО ограничены в своей способности обеспечить точную информацию о Т и N категориях, и при ответе, расцененном как полный лучевыми методами, часто гистологически в операционном материале выявляются элементы опухоли [29, 45, 52, 65, 71].

При попытке показать наличие резидуальных опухолевых элементов при помощи биопсии, которая сравнительно легко осуществима и имеет мало осложнений, обнаружили их низкую достоверность [23, 52, 61]. Рядом исследователей продемонстрировано, что в 35–50% случаев, когда при ребиопсиях не выявляли опухолевых элементов, их обнаруживали в резецированном материале [27, 33, 64, 67].

Таким образом, лучевые и клинические методы, предоставляя ценную информацию, все же не подходят для определения полной ликвидации первичной опухоли, предполагающей полное отсутствие опухолевых клеток после неоадъювантной химио-/лучевой терапии. Кроме того, достоверность прогноза как при полной, так и неполной регресссии опухоли существенно повышается при гистологической оценке ОО. Следовательно, достоверная оценка ОО должна включать гистологическое исследование операционного материала.

Гистологическая оценка ОО на территории постсоветских государств чаще всего именуется лечебным патоморфозом [2, 4, 19].

С целью повышения информативности оценки ОО был разработан ряд гистологических систем, базирующихся на количественных или качественных критериях, а также их сочетании. В основу всех систем гистологической оценки ОО легло определение степени клеточности опухоли и распространенности в ней некротических изменений. К сожалению, некроз опухоли с трудом поддается количественному определению, и большинство исследователей не оценивает этот показатель. Несмотря на методологические различия предложенных классификаций, все авторы подчеркивают, что полный ОО означает полное отсутствие опухолевых клеток в исследуемом материале. Основное внимание в существующих шкалах оценки ОО, прежде всего, уделяется определению относительной части опухоли, сохранившей жизнеспособность, и/или степени ее повреждения. Прогноз же заболевания зависит не только от объема сохранившей жизнеспособность опухолевой ткани, но и от ее потенциальных биологических свойств.

При оценке ОО необходимо также учитывать, что в опухолях, не подвергшихся химио-/лучевой терапии, с минимальным поперечником 3 см и более дистрофические и некротические изменения могут охватывать 30% и более их объема. Это требует критического отношения к ОО в этих пределах и экстраполяции данных на подобные опухоли, не подвергшиеся антибластемному лечению.

Все гистологические классификации ОО требуют, чтобы оценка резидуальных опухолевых элементов осуществлялась на максимально информативном материале [4, 5, 27, 29, 33, 45, 52, 65, 67, 71]. Так, для первичной опухоли наиболее информативным является исследование образцов резекции. При этом максимального внимания и тщательного исследования заслуживают те случаи, в которых после лечения клиническими и лучевыми методами, а также при визуальной оценке резецированного материала опухоль не обнаруживается.

Одной из первых гистологических классификацией выраженности ОО (лечебного патоморфоза) была схема, предложенная Е.Ф. Лушниковым [11, 12, 13], согласно которой выделяют 4 степени лечебного патоморфоза, характеризующиеся следующими признаками:

I (слабый) — дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток;
II (умеренный) — появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток;
III (выраженный) — обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки;
IV (резко выраженный, полный) — отсутствие опухолевых элементов.

Одной из наиболее распространенных методик оценки лечебного патоморфоза на постсоветском пространстве стала схема Г.А. Лавниковой [8, 9, 10]. Она основана на учете изменения общей структуры опухоли на тканевом (соотношение строма/паренхима, структурная атипия) и клеточном уровне (степень дистрофии и полиморфизма клеток, митотическая активность). Данная классификация выделяет 4 степени ОО:

I степень — более 50% опухолевой паренхимы сохранено;
II степень — сохранено 20–50% опухолевой паренхимы;
III степень — до 20% паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов;
IV степень — полное отсутствие опухолевой паренхимы.

Для объективизации оценки лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой используется количественный показатель — индекс повреждения (ИП), рассчитываемый по формуле:

Пк — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (без лечения);

Пл — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (после лечения);

ИП — индекс повреждения в процентах (от 100 до 0).

Для определения индуцированных лечением некрозов в опухолевой ткани используется формула:

В — количество клеток в некрозе;

С — общее количество опухолевых клеток;

А — процент клеток в состоянии некроза по отношению ко всем опухолевым клеткам.

Для злокачественных опухолей костей A. Huvos [47, 48] была предложена 4-ступенчатая схема ОО, где:

I степень: минимальные, преимущественно внутриклеточные, изменения в опухоли, общая площадь некротизированной опухолевой паренхимы не превышает 50%;
II степень: некроз или организация некротизированной опухоли составляет 50–90% ее объема при наличии ее жизнеспособных участков;
III степень: некроз или явления организации распространяются более чем на 90% объема опухоли при сохранении единичных опухолевых клеток или их групп, в том числе с выраженными дистрофическими изменениями;
IV степень: тотальный некроз или организация опухоли без гистологически выявленных жизнеспособных опухолевых клеток.

Для оценки ОО пищевода была предложена схема A.M. Mandard и соавторов [55] (табл. 1), которая в последующем была успешно модифицирована для метастазов в печень [62]. Она включает 5 степеней регрессии опухоли (Tumor Regression Grade — TRG) в зависимости от наличия остаточных опухолевых клеток и степени фиброза. В отличие от классификации ВОЗ, которая делает различие только между полным ответом и регрессией опухоли более чем на 50%, эта система различает степени, при которых ограниченное число опухолевых клеток все еще идентифицируется. При оценке ОО также учитываются качественные изменения опухолевых клеток, такие как вакуолизация и/или эозинофилия цитоплазмы, явления пикноза ядер, некроз, а также степень воспалительной инфильтрации, в том числе наличие гигантских клеток.

Таблица 1 Степени регрессии опухоли в ответ на лечение по A.M. Mandard et al. (1994) [56]

I степень регрессии опухоли (полная регрессия) (TRGl) — отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли (возможно отсутствие фиброза [63])

II степень регрессии опухоли (TRG2) — сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений

III степень регрессии опухоли (TRG3) — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза

IV степень регрессии опухоли (TRG4) — опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями

V степень регрессии опухоли (TRG5) — отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза

Rubbia и соавторы [62], оценивая ответ метастазов печени на лечение, учитывали также относительную распространенность некроза: класс 0 соответствует отсутствию некроза, класс 1 — до 25%; класс 2 — 25–50%, класс 3 — 50–75%; класс 4 — более 75% площади опухоли в состоянии некроза. При множественных метастазах общая оценка осуществляется по худшему показателю. В качестве дополнительного показателя данные авторы обращают внимание на преимущественное распределение живых опухолевых клеток: в центре, диффузное по всему объему либо по периферии опухоли.

Классификация ОО по I.D. Miller и соавторам [58] была разработана с учетом показателей общей выживаемости пациентов в зависимости от степени патоморфологической регрессии опухоли, учитывающей при этом состояние лимфатических узлов. В классификации выделено пять степеней ОО, но только при полном отсутствии опухолевых клеток в первичной опухоли и в регионарных лимфатических узлах устанавливается полный ОО:

I степень — малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа;
II степень — незначительное уменьшение количества опухолевых клеток, но в целом клеточность опухоли остается высокой;
III степень — сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90%;
IV степень — на фоне выраженной (явной) регрессии опухоли выявляются лишь единичные небольшие гнезда опухолевых клеток;
V степень — опухолевые клетки отсутствуют в первичной опухоли и лимфатических узлах.

Для количественной микроскопической оценки эффективности предоперационной (неоадъювантной) терапии больных со злокачественными новообразованиями предложена К.А. Галахиным и соавторами [4] семиступенчатая шкала, основанная на определении относительной доли жизнеспособной опухолевой ткани (ОДЖОТ):

0 степень — ОДЖОТ не менее 95% опухолевых клеток. Лечение неэффективно, результат плохой.
I степень — ОДЖОТ от 75 до 95% опухолевых клеток. Лечение неудовлетворительное, результат несущественный.
II степень — ОДЖОТ от 50 до 70% опухолевых клеток. Лечение низкой эффективности, результат посредственный.
III степень — ОДЖОТ от 25 до 50% опухолевых клеток. Лечение средней эффективности, результат удовлетворительный.
IV степень — ОДЖОТ от 10 до 25% опухолевых клеток. Лечение с эффектом выше среднего, результат хороший.
V степень — ОДЖОТ менее 10% опухолевых клеток. Лечение высокой эффективности, результат очень хороший.
VI степень — отсутствие сохранных опухолевых клеток. Лечение максимально высокой эффективности, результат отличный.

Кельнская система классификации регрессии опухоли (The Cologne Regression Classification System), основанная на принципах классификации ВОЗ и выделяющая 4 класса ОО, изначально предназначалась для оценки карциномы легких [26, 43]. Она базируется на измерении соотношения объема жизнеспособных и некротически измененных элементов опухоли, дополняемых качественными показателями изменений, вызванных терапией. Последние включают в себя главным образом выраженность фиброза, количество гистиоцитов, а в некоторых опухолях — наличие гигантских клеток резорбции. Эти и другие (неспецифические) явления, такие как присутствие лимфоцитов, гранулоцитов и эозинофилов оцениваются полуколичественно (слабая, умеренная и выраженная). Основными характеристиками классов регрессии опухоли являются:

I класс — минимальная/отсутствие регрессии с сохранением более чем 50% жизнеспособных элементов опухоли;
II класс — частичная регрессия с сохранением менее чем 50% и более чем 0% жизнеспособных опухолевых элементов;
III класс — отсутствие жизнеспособных опухолевых элементов;
IV класс — полная регрессия без каких-либо признаков опухолевого процесса.

Близкой по сути к Кельнской системе классификации регрессии является схема ОО, предложенная Shimosato и соавторами [66], в которой оценка ОО распространяется на лимфатические узлы:

малая регрессия (классы I/II) с наличием метастазов в лимфатических узлах (ypN1);
малая регрессия (классы I/II) без метастазов в лимфатические узлы (ypN0);
выраженная регрессия (классы III/IV) с наличием метастазов в лимфатических узлах (ypN1);
выраженная регрессия (классы III/IV) без метастазов в лимфатические узлы (ypN0).

Японским обществом исследований рака желудка (The Japanese Research Society for Gastric Cancer) разработана аналогичная классификации ВОЗ четырехуровневая система оценки ОО для рака пищевода, но с несколько иными критериями группировки [42, 68]:

1a — отсутствие резидуальных опухолевых элементов;
1b — сохранено менее 10% элементов опухоли;
2 — сохранено 10–50% элементов опухоли;
3 — сохранено 50% и более объема опухолевой ткани.

При ее использовании применительно к раку желудка [28, 66] и пищевода [42] было показано, что вероятность выживания значительно выше в случае регрессии опухоли более чем на ⅔.

Попытка объединить разные количественные и качественные признаки ОО и, таким образом, повысить объективность оценки лечебного патоморфоза и его прогностической значимости предпринята А.А. Суховерша и соавторами [20, 21]. Этот метод включает в себя определение объемов индуцированных терапией изменений опухоли, изменений объемов жизнеспособной, дистрофической и дискомплексированной ткани в остаточной опухоли, характеристики пролиферативной активности и апоптоза онкоцитов, характер и выраженность воспалительной реакции (табл. 2). Степень ОО по А.А. Суховерша и соавторам определяется по сумме балов: 0 степень — 0 баллов; I степень — 1–9 баллов; II степень — 10–18 баллов; III степень — 19–27 баллов. Такой многофакторный подход в оценке ОО, с точки зрения авторов, повышает объективность и прогностическую значимость метода, объясняет случаи ранней генерализации, местных рецидивов опухоли.

Таблица 2 Схема оценки лечебного патоморфоза опухоли по А.А. Суховерша и соавторам [20]

Параметры патоморфоза		Градация и объем параметров (баллы)
Параметры патоморфоза		1	2	3
Структура опухоли	Соотношение объемов индуцированных изменений и первичной опухоли, %	< 30	30–70	> 70
	Объем жизнеспособной ткани в остаточной опухоли, %	> 70	30–70	> 30
	Объем дистрофической ткани в остаточной опухоли (нежизнеспособная), %	< 30	30–70	> 70
	Объем дискомплексированой ткани в остаточной опухоли (минимальныеизменения), %	< 30	30–70	> 70
Качественныеизмененияостаточной опухоли	Количество опухолевых клеток-гигантов	1	2–5	> 5
	Митотическая активность	< 2	2	> 2
	Апоптоз онкоцитов	Единичные	Разрозненные	Многочисленные
Воспалительнаяреакция в опухоли	Характеристика, тип реакции	Альтеративная	Продуктивная	Продутивно-гранулематозная
Воспалительнаяреакция в опухоли	Степень	Очаговая	Диффузная	Диффузно-очаговая

Гистологически в ОО можно выделить 2 основных этапа изменений — ранние и поздние [4]. Через 7 дней после начала антибластемного лечения в опухолях, независимо от их гистологической разновидности, можно наблюдать типичные дистрофические и альтеративные изменения паренхиматозных элементов на фоне выраженных сосудистых расстройств (стазы, резкое полнокровие, сладж-феномен, микротромбозы, плазмо- и геморрагии) и воспалительную инфильтрацию. Через 2 нед и более от начала неоадъювантной терапии очаги некроза окружаются волокнистой соединительной тканью, и возникает заместительный склероз, гиалиноз, миксоматоз. Вокруг групп опухолевых клеток образуются лимфоплазмоцитарные инфильтраты, появляются гигантские многоядерные клетки инородных тел и ксантомные клетки, образуются лимфоцитарные периваскулярные муфты. Следует особо отметить градиентный характер альтеративных изменений в опухоли, выраженность которых постепенно убывает от центра к ее периферии.

Описанные явления вполне можно характеризовать как стереотипную динамическую реакцию соединительной ткани на альтерацию опухолевой паренхимы, когда молодая пролиферирующая соединительная ткань замещает очаги некрозов и кровоизлияний (5–10-е сутки), а затем подвергается ремоделированию.

Доминирующей морфологической особенностью при умеренной и слабой степени ОО после неоадъювантной терапии злокачественных эпителиальных опухолей пищеварительной трубки является наличие больших площадей жизнеспособных опухолевых элементов, чередующихся с зонами некроза, с отсутствующими или незначительными участками фиброза. При высокой степени ОО с выраженными явлениями фиброза характерно резкое уменьшение или полное исчезновение опухолевых элементов. Это позволило выдвинуть концепцию [34, 39, 62], что некрозы опухолевой паренхимы, скорее всего, связаны с недостаточным кровоснабжением опухоли, в то время как цитотоксические эффекты химиотерапии реализуются с помощью других механизмов, таких как апоптоз.

Как уже упоминалось выше, в большинстве случаев ОО явления некроза или фиброза преобладают в центре, а жизнеспособные элементы опухоли располагаются преимущественно по ее периферии. Такая картина более заметна после химиотерапии в выростах по краям опухоли, где жизнеспособные опухолевые клетки соседствуют с неопухолевыми тканями [62]. Сохранность жизнеспособных опухолевых клеток на периферии новообразования может быть обусловлена более высоким гидростатическим давлением в этих участках и меньшей эффективностью лекарственной диффузии [44]. С практической стороны, обнаружение жизнеспособных клеток на периферии опухоли должно быть принято во внимание при определении объема резекции и может указывать на пределы одноигольной радиоабляции опухоли [69].

Оценка ОО подразумевает не только определение эффективности терапии, но и прогнозирование течения заболевания для планирования и коррекции последующих этапов лечения, а также определения целесообразности операции [30]. Четко показано, что в таких опухолях, как рак грудной железы [17, 25, 32, 34, 36] гистологический ответ на предоперационную химиотерапию прямо коррелирует с безрецидивной и общей выживаемостью. Высокая степень значимости гистологической оценки ОО как прогностического фактора подтверждена для опухолей двенадцатиперстной кишки, пищевода [55], карцином толстой кишки [31, 63] и ряда других новообразований.

Таким образом, оценка ОО является важным критерием в определении эффективности химио-/лучевой терапии и прогноза онкологического заболевания. Гистологическая оценка ОО на сегодня получила меньшее распространение, чем лучевые методы. Это связано, прежде всего, с трудоемкостью такого исследования и степенью объективности получаемых данных.

Гистологически исследуют лишь часть опухоли, а полученные данные экстраполируют на весь ее объем, предполагая, что изменения, индуцированные терапией, равномерно проявляются во всем ее объеме, что является весьма условным. Также не вполне объективной является оценка соотношения в опухоли жизнеспособной и некротической ткани, поскольку четкие границы между ними отсутствуют. Кроме того, учитывая то, что в опухоли могут наблюдаться спонтанные некрозы, оценка случаев, когда резидуальные опухолевые элементы после химио-/лучевой терапии составляют более 50%, является сомнительной для прогноза заболевания у конкретного пациента. Учет невысоких значений ОО представляет интерес при сравнении групп пациентов с опухолями одинаковой локализации, размеров и гистологического типа у пациентов, не получавших терапию.

Особо следует отметить, что поскольку опухоли различной органной принадлежности и гистологического типа обладают различными свойствами, то объемы резидуальных элементов в разных новообразованиях будут иметь различное прогностическое значение [47, 55, 62].

Основным гистологическим параметром ОО на сегодня является объемная доля сохранивших после лечения жизнеспособность опухолевых элементов. Другие параметры, такие как распространенность некроза, сосудистые изменения, воспалительную инфильтрацию, как правило, рассматривают как дополнительные факторы и оценивают качественно или полуколичественно. Однако понимание того, что для характеристики ОО важна не только оценка объема резидуальных опухолевых элементов, но и других факторов, заставляет исследователей искать пути для создания систем многофакторного анализа ОО.

Исходя из анализа данных литературы, а также опыта работы отдела патологической анатомии Национального института рака, наибольшую ценность гистологическая оценка ОО может иметь при случаях, когда с помощью лучевых методов не отмечают изменения размеров опухоли или это не возможно (внутрикостные опухоли); при резком уменьшении размеров опухоли для выявления остаточных мелких жизнеспособных опухолевых элементов; при сравнительной оценке различных способов терапии.

Если гистологическая оценка ОО проводится не непосредственно при микроскопии препарата наиболее доступными способами (например, с использованием окулярных сеток), то это резко увеличивает время для ее осуществления и приводит к значительному увеличению нагрузки на патолога. Особенно это касается использования систем многофакторной оценки ОО, таких как в методике А.А. Суховерша и соавторов [20, 21].

Учитывая, что при гистологической оценке ОО важным представляется целый ряд признаков, но их учет является крайне трудоемким и длительным, то широкое внедрение высокоэффективных многофакторных способов оценки гистологического ОО возможно лишь на базе автоматизированного анализа.

Исходя из известного факта, что в ряде случаев после достижения хорошего ОО через определенное время возникают рецидивы опухоли и отдаленные метастазы, которые бурно развиваются и проявляют высокую резистентность к терапии, по всей видимости, целесообразно уделять внимание биологическим свойствам резидуальных опухолевых клеток, выявляемых иммуногистохимическими, молекулярными и генетическими маркерами. Вместе с тем при рассмотрении современное состояние вопроса о гистологическом ОО, обращает на себя внимание аспект, что, несмотря на сегодняшнюю «эпоху развитой иммуногистохимии, бурно развивающейся молекулярной биологии и генетики», эти технологии практически не находят места в оценке состояния остаточных элементов опухоли после неоадъювантной терапии. Немногочисленные исследования в этом направлении (например [14, 15, 16, 25, 36, 40, 53, 59, 73]) фрагментарны и неубедительны. Однако в силу гетерогенности неопластических клеток в опухоли часть из них проявляет определенную резистентность к повреждению, а часть подвергается необратимым изменениям. В связи с этим, с нашей точки зрения, свойства резидуальных опухолевых элементов должны представлять интерес для прогнозирования течения онкологического заболевания.

Литература

1. Алексеева М.Л., Гусарова Е.В., Муллабаева С.М., Понкратова Т.С. (2005) Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы). Проблемы репродукции, 3: 65–78.

2. Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. и др. (2001) Предрак и рак желудка. Киев.: Книга-плюс, 229 с.

3. Винтизенко С.И., Слонимская Е.М., Усынин Е.А., Стуканов С.Л. (2009) Использование UBC-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря. Бюллетень сибирской медицины, 2: 113–118.

4. Галахин К.А., Курик Е.Г. (2000) Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Киев.: Книга-плюс, 176 с.

5. Галахин К.А., Югринов О.Г., Курик Е.Г. и др. (2000) Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей. Укр. хіміотерапевт., 4 (8): 8–11.

6. Журкина О.В. (2007) Лактатдегидрогеназа крови и мочи при доброкачественных и злокачественных новообразованиях почки. Казанский медицинский журнал, 3: 241–243.

7. Кондратьев В.Б. (2000) Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение. Практическая онкология, 2: 41–45.

8. Лавникова Г.А. (1976) Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестн. АМН СССР, 6: 13–19.

9. Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В. (1978) Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Мед. радиол., 3: 6–9.

10. Лавникова Г.А. (1979) Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. Москва.: Методические рекомендации, 13 с.

11. Лушников Е.Ф. (1976) Терапевтический патоморфоз опухолей человека в практическом и теоретическом аспектах. Вестник АМН СССР, 6: 7–12.

12. Лушников Е.Ф. (1977) Лучевой патоморфоз опухолей человека. М.: Медицина, 328с.

13. Лушников Е.Ф. (1993) Лечебный патоморфоз опухолей. В книге Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смолянникова, Д.С. Саркисова М.: Медицина, 560 с.

14. Мазурик В.К., Мороз Б.Б. (2001) Проблемы радиобиологии и белок р53. Радиационная биология. Радиоэкология. 41(5): 548–572.

15. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г. и др. (2003) Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин. Вопросы онкологии, 49(4): 496–498.

16. Петров С.В., Непомнящая Е.М., Гусарева М.А. (2008) Прогностическое значение некоторых маркеров в меланоме кожи при различных методах лечения. Вопросы онкологии, 6: 744–748.

17. Рошин Е.М., Зубанова А.А., Колядина И.В. и др. (2010) Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака молочной железы. Медицинский альманах. РОНЦ РАМН, 3 (12): 48–53.

18. Семенова А.И. (2006) Гиперкальциемия и синдром распада опухоли. Практическая онкология, 7(2): 101–104.

19. Серов В.В. (1997) Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее. Арх. патол., 4: 3–5.

20. Суховерша О.А., Біленький І.В., Чекан С.М. (2006) Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини. Деклараційний патент на корисну модель. № 23830. Опуб. 11.06.2007, бюл. № 8.

21. Суховерша О.А., Біленький І.В., Чекан С.М., Коссе В.А. (2007) Оцінка хіміотерапевтичного патоморфозу недрібноклітинного раку легенів. Морфологія, 1(2): 82–90.

22. Adam R., Delvart V., Pascal G. et al. (2004) Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down staged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg., 240 (4): 644–657.

23. Adelstein D., Rice T., Becker M. et al. (1997) Use of concurrent chemotherapy, accelerated fractionation radiation and surgery for patients with esophageal carcinoma. Cancer, 80: 1011–1020.

24. Ajani J.A., Mansfield P.F., Janjan N. et al. (2004) Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 22 (14): 2774–2780.

25. Archer C.D., Parton M., Smith I.E. et al. (2003) Early changes in apoptosis and proliferation following primary chemotherapy for breast cancer Br J Cancer. 15; 89(6): 1035–1041.

26. Baldus S., Monig S., Schroder W. et al. (2004) Regression of oesophageal carcinomas after neoadjuvant radiochemotherapy: criteria of the histopathological evaluation. Pathologe, 25: 421–427.

27. Bates B., Detterbeck F., Bernard S. et al. (1996) Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J. Clin. Oncol., 14: 156–163.

28. Becker K., Mueller J., Schulmacher C. et al. (2003) Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer, 98: 1521–1530.

29. Bertheau P., Lerebours F., Mounier N. et al. (2005) Prognostic significance of a combined clinicopathologic score for response to primary systemic therapy in locally advanced breast cancer. Oncol Rep., 14 (2): 513–520.

30. Bollschweiler E., Hölscher A.H, Metzger R. (2010) Histologic tumor type and the rate of complete response after neoadjuvant therapy for esophageal cancer. Future Oncology, 6 (1): 25–35.

31. Bouzourene H., Bosman F.T., Seelentag W. et al. (2002) Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy. Cancer, 94 (4): 1121–1130.

32. Bramwell V.H. (1997) The role of chemotherapy in the management of non-metastatic operable extremity osteosarcoma. Semin Oncol., 24 (5): 561–571.

33. Brown W., Thomas J., Gotley D. et al. (2004) Use of oesophagogastroscopy to assess the response of oesophageal carcinoma to neoadjuvant therapy. Br. J. Surg., 91: 199–204.

34. Chang J., Ormerod M., Powles T.J. et al. (2000) Apoptosis and proliferation as predictors of chemotherapy response in patients with breast carcinoma. Cancer, 89 (11): 2145–2152.

35. Chollet P., Amat S., Cure H. et al. (2002) Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer, 86 (7): 1041–1046.

36. Darcy K.M., Birrer M.J. (2010) Translational research in the Gynecologic Oncology Group: evaluation of ovarian cancer markers, profiles, and novel therapies. Gynecol Oncol.; 117(3): 429–39.

37. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European journal of cancer, 45: 228–247

38. Fernandez F.G., Drebin J.A., Linehan D.C. et al. (2004) Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET). Ann Surg., 240 (3): 438–447.

39. Gourdier I., Crabbe L., Andreau K. et al. (2004) Oxaliplatin-induced mitochondrial apoptotic response of colon carcinoma cells does not require nuclear DNA. Oncogene, 23 (45): 7449–7457.

40. Grossman H.B., Tangen C.M., Cordon-Cardo C. et al. (2006) Evalution of Ki67, р53 and angiogenesis in patients enrolled in a randomized study of neoadjuvant chemotherapy with or without cystectomy: a Southwest Oncology Group Stydy. Oncol Rep. Oct; 16(4): 807–810.

41. Janjan N.A., Khoo V.S., Abbruzzese J. et al. (1999) Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: The M.D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 44: 1027–1038.

42. Japanese Society for Esophageal Diseases: Guidelines for the Clinical and Pathologic Studies on Carcinoma of the Esophagus (9th Edition). Kanehara and Co. Ltd, Tokyo, Japan (2001).

43. Junker K., Muller K., Bosse U. et al. (2003) Apoptosis and tumor regression in locally advanced non-small cell lung cancer with neoadjuvant therapy. Pathologe, 24: 214–219.

44. Heldin C.H., Rubin K., Pietras K. et al. (2004) High interstitial fluid pressure — an obstacle in cancer therapy. Nat Rev Cancer, 4 (10): 806–813.

45. Husband J.E., Schwartz L.H., Spencer J. et al. (2004) Evaluation of the response to treatment of solid tumours — a consensus statement of the International Cancer Imaging Society. Br J Cancer, 90(12): 2256–2260.

46. Huggia F.M. (1990) Overview of cancer related hypercalcemia: epidemiology and etiology. Semin. Oncol., 17: 3–9.

47. Huvos A.G., Rosen G., Dabska M., Marcove R.C. (1983) Mesenchymal chondrosarcoma a clinicopathologic analysis of 35 patients with emphasis on treatment. Cancer, 51 (7): 1230–1237.

48. Huvos A. G. (1991) Osteogenic sarcoma: pathologic assessment of preoperative (neoadjuvant) chemotherapy. In: Bone tumors: Diagnosis, treatment and prognosis. 2 nd edition, W.B.Saunders, Philadelphia: 122–128.

49. Pawlik T.M., Scoggins C.R., Zorzi D. et al. (2005) Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg., 241 (5): 715–722. discussion 722–724.

50. Picci P., Böhling T., Bacci G., Ferrari S. et al. (1997). Chemotherapy-induced tumor necrosis as a prognostic factor in localized Ewing’s sarcoma of the extremities. J Clin Oncol.,15 (4): 1553–9.

51. Kaminsky-Forrett M.C., Conroy T., Luporsi E. et al. (1998) Prognostic implications of downstaging following preoperative radiation therapy for operable T3–T4 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 42: 935–941.

52. Kwok H., Bissett I.P, Hill G.L. (2007) Preoperative staging of rectal cancer. Int J Colorectal Dis, 15: 9–20.

53. Lazar A.A., Cole B.F., Bonetti M., Gelber R.D. (2010) Evaluation of treatment-effect heterogeneity using biomarkers measured on a continuous scale: subpopulation treatment effect pattern plot. J Clin Oncol. 10; 28(29): 4539–44.

54. Licitra L., Locati L.D., Cavina R. et al. (2003) Primary chemotherapy followed by anterior craniofacial resection and radiotherapy for paranasal cancer. Ann Oncol., 14 (3): 367–372.

55. Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C. et al. (1994) Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer, 73 (11): 2680–2686.

56. Mentha G., Majno P., Gervaz P. et al. (2006) Results of inverse strategy using systemic chemotherapy first, liver resection second and primary tumour resection last for patients with advanced synchronous liver metastases from colorectal cancer (SCRLM). Br J Surg., 93: 872–878.

57. Miller A., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. (1981) Reporting results of cancer treatment. Cancer, 47: 207–214.

58. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. (2002) A new histological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy. Int J Oncol., 20 (4): 791–796.

59. Moreno Garcia V., Cejas P., Feliu J. et al. (2009) Immunohistochemical analysis of tumor regression grade for rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Clin Oncol, 27 (suppl; abstr e22089).

60. Motzer R..J., Masumdar M., Bacic J. et al. (1999) Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 17 (8): 2530–2540.

61. Ribeiro A., Franceschi D., Parra J. et al. (2006) Endoscopic ultrasound restaging after neoadjuvant chemotherapy in esophageal cancer. Am. J. Gastroenterol, 101: 1216–1221.

62. Rubbia-Brandt L., Giostra E., Brezault C. et al. (2007) Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol., 18 (2): 299–304.

63. Rullier A., Laurent C., Vendrely V. et al. (2005) Impact of colloid response on survival after preoperative radiotherapy in locally advanced rectal carcinoma. Am J Surg Pathol., 29 (5): 602–606.

64. Sarkaria I., Rizk N., Bains M. et al. (2009) Post-treatment endoscopic biopsy is a poor-predictor of pathologic response in patients undergoing chemoradiation therapy for esophageal cancer. Ann. Surg., 249: 764–767.

65. Schott A.F., Roubidoux M.A., Helvie M.A. et al. (2005) Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat., 92 (3): 231–238.

66. Schneider P., Baldus S., Metzger R. et al. (2005) Histomorphologic tumor regression and lymph node metastases determine prognosis following neoadjuvant radiochemotherapy for esophageal cancer: implications for response classification. Ann. Surg., 242: 684–692.

67. Schneider P., Metzger R., Schaefer H. et al. (2008) Response evaluation by endoscopy, rebiopsy, and endoscopic ultrasound does not accurately predict histopathologic regression after neoadjuvant chemoradiation for esophageal cancer. Ann. Surg., 248: 902–908.

68. Shimosato Y., Oboshi S., Baba K. (1971) Histological evaluation of effects of radiotherapy and chemo-therapy for carcinomas. Jpn. J. Clin. Oncol., 1: 19–35.

69. Solbiati L., Livraghi T., Goldberg S.N. et al. (2001) Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology, 221 (1): 159–166.

70. Theodoropoulos G., Wise W.E., Padmanabhan A. et al. (2002) T-level downstaging and complete pathologic response after preoperative chemoradiation for advanced rectal cancer result in decreased recurrence and improved disease-free survival. Dis Colon Rectum, 45: 895–903.

71. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst, 92 (3): 205–216.

72. Yonemura Y., Kinoshita K., Fujimura T. et al. (1996) Correlation of the histological effects and survival after neoadjuvant chemotherapy on gastric cancer patients. Hepatogastroenterology, 43: 1260–1272.

73. Yuen P.W., Man M., Lam K.Y., Kwong Y.L. (2002) Clinicopathological significance of pi6 gene expression in the surgical treatment of head and neck squamosus cell carcinomas. J. Clin. Pathol., 55 (1): 58–60.

Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-/променеву терапію

О.М. Грабовий, Т.О. Тарасова, М.В. Кошубарова

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Оцінка відповіді пухлини на лікування (ВП) є важливим критерієм ефективності хіміо-/променевої терапії та прогнозу онкологічного захворювання. Променеві та клінічні методи, надаючи цінну інформацію, все ж не дають повної характеристики ВП і мають бути доповнені гістологічним дослідженням, яке, окрім детальної оцінки ефективності терапії, значно підвищує достовірність прогнозу. Основним гістологічним параметром при оцінці ВП сьогодні є об’єм пухлинних елементів, що зберегли життєздатність. Однак розуміння того, що для характеристики ВП важлива не тільки оцінка обсягу резидуальних пухлинних елементів, а й інших ознак, змушує дослідників шукати шляхи для створення систем багатофакторного аналізу ВП, придатних для широкого повсякденного використання в медичній практиці.

Ключові слова: відповідь пухлини на лікування, гістологія, лікувальний патоморфоз

Histological evaluation of tumor response to chemo-/radiotherapy

A.N. Grabovoy, T.O. Tarasova, M.V. Koshubarova

National Cancer Institute, Kiev

Summary. Assessment of tumor response to treatment (TR) is an important criterion for the effectiveness of chemo-/radiation therapy and prognosis of oncological disease. Ray and clinical methods, providing valuable information, yet do not give the full characteristics of TR and should be supplemented by histological examination, which in addition to a detailed assessment of the effectiveness of therapy, significantly improves the accuracy of prediction of disease. The main histological parameter in the evaluation of TR today is the amount of viable tumor-treasured items. However, understanding what is important to characterize the TR is not only an estimate of the amount of residual tumor elements, but other features, makes the researchers look for ways to create a multivariate analysis, TR systems are suitable for a wide general use in medical practice.

Key words: tumor response to treatment, histology, treatment pathomorphosis.

Рак простаты: стадии, шкала Глисона, грейды и почему это важно

Чтобы правильно выбрать методику лечения, необходимо определить стадию заболевания. Рак предстательной железы делят на четыре стадии в зависимости от степени распространенности опухоли. У второй, третьей и четвертой стадии также выделяют подстадии – A, B и C. Чем меньше номер стадии — тем меньше рак распространен по организму.

Помимо стадии на выбор методики лечения также влияет возраст пациента, наличие других заболеваний, общее физическое состояние, предполагаемая продолжительность жизни и другие факторы. Мы рассмотрели стадии развития рака предстательной железы и рекомендации Национального Онкологического Института США по методикам лечения для каждой из них.

При определении стадии рака простаты учитывают:
1) размер опухоли;

2) распространился ли рак на другие ткани, органы и лимфатические узлы;

3) уровень ПСА (простат-специфического антигена) в крови. ПСА – это протеин, вырабатываемый клетками простаты. Считается, что уровень ПСА у здорового мужчины равен 4 нг/мг. Однако этот показатель зависит от многих параметров и может меняться в течение жизни.

4) показатели опухоли по шкале Глисона. Эта шкала используется для того, чтобы оценить, насколько сильно поражены ткани предстательной железы. Если под микроскопом опухоль больше похожа на нормальную ткань простаты, ей ставится оценка 1. Если она выглядит сильно пораженной – 5.
Поскольку опухоль часто бывает неоднородной, оценивают два участка простаты – основную массу опухоли и следующую за ней по объему. После эти значения складывают и получают сумму Глиссона, которая может равняться от 2 до 10. К раковым относятся ткани простаты, имеющие сумму Глиссона выше 6.

5) грейд-группу или прогностическую группу опухоли. Грейд-группа определяется по значению суммы Глиссона и ранжируется от 1 до 5.
Группа 1 = значение по шкале Глисона 6 (или меньше)
Группа 2 = значение по шкале Глисона 3+4=7
Группа 3 = значение по шкале Глисона 4+3=7
Группа 4 = значение по шкале Глисона 8
Группа 5 = значение по шкале Глисона 9-10

Чем меньше грейд-группа, тем вероятнее, что опухоль будет расти медленно и только в пределах простаты. Высокое значение грейд-группы (4-5) означает повышенную вероятность быстрого роста опухоли и образования метастазов.

На первой стадии раковая опухоль находится только в простате и не распространяется на другие ткани, органы и лимфатические узлы. Уровень ПСА в крови составляет меньше 10 нг./мг. Опухоль относится 1 грейд-группе, то есть такая опухоль, вероятнее всего, будет расти очень медленно и не будет вызывать никаких симптомов.

Опухоль на первой стадии трудно прощупать во время ректального обследования. Ее обнаруживают при биопсии простаты, которая проводится при высоком уровне ПСА в крови, или в образцах тканей, удаленных из простаты при других операциях.

Стандартное лечение на первой стадии может состоять из следующих методик:
— Выжидательная тактика;

— Активное наблюдение. Если рак начнет распространяться, также может быть назначена гормональная терапия;

— Радикальная простатэктомия с тазовой лимфаденэктомией, то есть удалением лимфоузлов в тазовой области. После операции также может быть проведена лучевая терапия;

— Внешняя лучевая терапия. После нее может быть проведена гормональная терапия;

— Брахитерапия или внутренняя лучевая терапия;

— Клинические исследования криохирургии, высокоинтенсивной ультразвуковой терапии, протонной лучевой терапии.

Опухоль на второй стадии обычно более крупная, чем на первой. Она также находится только внутри простаты и не распространяется на другие ткани, органы и лимфатические узлы.
На этой стадии рак простаты может быть обнаружен во время ректального обследования.
Вторую стадию подразделяют на группы в зависимости от степени развития опухоли. Выделяют IIA, IIB, and IIC группы.

На стадии IIA:
— опухоль может занимать менее половины одной из сторон простаты. Уровень ПСА в крови больше 10нг./мг., но меньше 20нг./мг., рак относится к 1 грейд-группе.
ИЛИ
— опухоль может занимать больше половины одной стороны простаты или же встречается в обеих частях предстательной железы. Уровень ПСА меньше 20 нг./мг., грейд группа – 1.

На стадии IIB рак может быть распространен в одной или обеих частях простаты. Уровень ПСА в крови ниже 20 нг./мг. Рак относят ко 2 грейд-группе, то есть, вероятно, он будет развиваться не очень быстро. Также низка вероятность метастазов.

На стадии IIC рак может быть распространен в обеих сторонах простаты. Уровень ПСА по-прежнему ниже 20 нг./мг. Рак относят к 3 или 4 грейд-группе. Следовательно, повышается вероятность того, что рак начнет распространяться за пределы предстательной железы.

Стандартное лечение может включать следующие тактики:

— Активное наблюдение. Если рак начнет распространяться, может быть назначена гормональная терапия;

— Внешняя лучевая терапия. После нее может быть проведена гормональная терапия;

— Брахитерапия или внутренняя лучевая терапия с введением радиоактивных частиц;

— Клинические исследования криохирургии, высокоинтенсивной ультразвуковой терапии, протонной лучевой терапии, фотодинамической терапии. А также исследования новых типов лечения, например, гормональной терапии, сопровождаемой радикальной простатэктомией.

На этой стадии рак может распространяться за пределы простаты, но он еще не затрагивает лимфатические узлы организма. Третью стадию, также как и вторую, разделяют на три группы: IIIA, IIIB, and IIIC.

На стадии IIIA раковая опухоль может находиться по обе стороны простаты. Уровень ПСА в крови достигает минимум 20 нг./мг. Рак может относиться как к 1, так и к 4 грейд-группе. Это означает, что рак может развиваться довольно быстро, также есть высокая вероятность, что он даст метастазы.

На стадии IIIB опухоль может распространиться на ближайшие органы – семенные пузырьки (железы, вырабатывающие семенную жидкость), прямую кишку, мочевой пузырь, но она пока не затрагивает лимфатические узлы. Рак относится к 1-4 грейд-группам. Уровень ПСА в крови может быть любым.

На стадии IIIC рак может находиться с одной или обеих сторон простаты и распространяться на ближайшие органы и ткани. Уровень ПСА в крови может быть любым. На данной стадии присваивается грейд-группа 5, что означает быстрый рост опухоли и высокую вероятность метастазов.

Стандартное лечение на третьей стадии может включать в себя:

— Внешнюю лучевую терапию. После нее может быть рекомендована гормональная терапия;
— Гормональную терапию. После которой может быть использована лучевая терапия;
— Радикальную простатэктомию. После операции может быть применена лучевая терапия;
— Активное наблюдение. Если рак начнет распространяться, может быть назначена гормональная терапия;

Лечение для контроля рака простаты и уменьшения симптомов может включать:

— Внешнюю лучевую терапию;

— Внутреннюю лучевую терапию с введением радиоактивных частиц в опухоль;
— Гормональную терапию;
— Трансуретральное удаление простаты;
— Клинические исследования новых типов лучевой терапии и криохирургии.

Рак уже распространился на ближайшие органы и лимфатические узлы. Он также мог затронуть кости. На данной стадии рак вызывает симптомы, которые могут включать в себя проблемы с мочеиспусканием и эрекцией, кровь в моче и/или сперме, боль в костях и сильную слабость. Лечение на четвертой стадии поможет замедлить рост опухоли и уменьшить симптомы рака.

Четвертую стадию подразделяют на две группы: IVA and IVB.

На стадии IVA рак может находиться с одной или обеих сторон простаты. Он распространяется на ближайшие лимфатические узлы. Также рак может распространяться на ближайшие ткани и органы – семенные пузырьки, мочевой пузырь и кишечник. Уровень ПСА может быть любым, грейд-группа – тоже (от 1 до 5).

На стадии IVB рак распространяется в другие, более отдаленные части организма. Помимо мочевого пузыря, кишечника, печени и ближайших лимфоузлов, он также может затронуть отдаленные лимфатические узлы и кости.

Стандартное лечение может включать в себя:

— Гормональную терапию;
— Гормональную терапию совмещенную с химиотерапией;
— Бисфосфонаты;

— Внешнюю лучевую терапию. После нее может быть назначена гормональная терапия;
— Альфа-терапию;

— Выжидательную тактику;
— Активное наблюдение. Если рак начнет распространяться дальше, может быть рекомендована гормональная терапия.
— Клинические исследования радикальной простатэктомии совмещенной с орхиэктомией, то есть удалением яичек.

Лечение для контроля развития рака и уменьшения симптомов может включать:
— Трансуретральное удаление (резекцию) простаты или ТУРП;
— Лучевую терапию.

Mandard trc 2 что означает

Причины развития и диагностика эндометриоидной аденокарциномы G1, G2,G3

Тревожность и как с ней бороться

Эндометриоидная аденокарцинома G1, G2, G3 — что это значит?

Почему возникает эндометриоидная аденокарцинома?

Диагностика заболевания

Опухолевый ответ на неоадьювантную терапию при колоректальном раке Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мозеров С.А., Комин Ю.А., Новиков Н.Ю., Южаков В.В., Пашкин С.Б.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Мозеров С.А., Комин Ю.А., Новиков Н.Ю., Южаков В.В., Пашкин С.Б.

TUMOR RESPONSE TO NEOADJUVANT THERAPY IN COLORECTAL CANCER

Текст научной работы на тему «Опухолевый ответ на неоадьювантную терапию при колоректальном раке»

Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию

Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-/променеву терапію

Histological evaluation of tumor response to chemo-/radiotherapy

Рак простаты: стадии, шкала Глисона, грейды и почему это важно

Добавить комментарий Отменить ответ